สุกรม พลทหารเรือที่ใฝ่ฝันอยากเป็นฝีพายเรือราชพิธี มีเพื่อนรักคือ อาเต็ง พ่อค้าขายไอติม อาเต็งต้องสูญเสียพ่อจากการปิดตลาดปล้น สุกรมจึงพาอาเต็งเข้ากรุงเทพฯ มาพายเรือขายโอเลี้ยง จนสุกรมได้เจอกับ แก้วประยงค์ ลูกสาวคหบดีที่เป็นดั่งน้ำทิพย์กลางดวงใจ แต่พ่อและแม่จับแก้วประยงค์คลุมถุงชน สุกรมมีโอกาสช่วยแก้วประยงค์หนีเพราะแก้วประยงค์เข้าใจผิดว่าสุกรมคืออาเต็ง ที่นัดให้พายเรือมารับ ทั้งหมดหนีไปบ้าน แต้ว แฟนอาเต็งแม่ค้าขายปลาช่อน ที่นั่นแก้วประยงค์ได้มีโอกาสซึมซับความงดงามของชีวิตท้องทุ่งก่อนจะกลับมา ถูกกักขังอีกครั้ง สุกรมถูกพ่อของแก้วประยงค์สั่งให้คนมาทำร้ายจนแขนหักไม่สามารถลงเรือเป็น ฝีพายได้ ไม่เพียงสุกรมที่สูญเสียความฝันแต่พ่อของเขาก็ผิดหวังจนตรอมใจตาย สุกรมทิ้งความหลังและมุมานะทำงานจนร่ำรวยไปขอแต่งงานกับแก้วประยงค์ได้ แต่อาเต็งกลับไม่เห็นด้วยกับวิธีการทำธุรกิจของเพื่อน สุกรมกับอาเต็งผิดใจกันอย่างหนัก อาเต็งและแต้วขอแยกตัวไปขายข้าวที่ริมน้ำโขง สุกรมคลุ้มคลั่งที่เพื่อนรักไม่เข้าใจจึงเผาเรือ แก้วประยงค์ฝ่ากองไฟเข้าไปหยิบพายจนเกือบแท้งลูก สุกรมหันหลังให้สายน้ำแห่งอดีตและเริ่มต้นใหม่ในฐานะพ่อค้าที่ร่ำรวย
 
เวลาผ่านไป 20 ปีเส้นทางของแม่น้ำสามสายก็มาบรรจบกันเมื่อ เจ้าพระยา ลูกชายของสุกรมและ โขงเข้ม ลูกชายของอาเต็ง เป็นนักศึกษร่วมมหาวิทยาลัยเดียวกัน และเป็นเพื่อนกลุ่มเดียวกับ สาละวิน ชายหนุ่มทั้ง 3 มีแม่น้ำสายเล็กๆ คือ น้ำอิง ที่เป็นศูนย์กลางจิตใจของกลุ่มเพื่อน โขงเข้มไม่ถูกชะตากับเจ้าพระยาเพราะต่างคนต่างมีความเก่งในตัวเอง โขงเข้มเป็นคนใจเร็วต่างจากเจ้าพระยาที่สุขุม ส่วนสาละวินเป็นคนร่าเริง เจ้าพระยาห่วงใยน้ำอิงแต่น้ำอิงกลับหลงเชื่อความเป็นสุภาพบุรุษของ วิสันธร จนถูกหลอกมอมยาถ่ายภาพเปลือย สาละวินและเจ้าพระยาไปช่วยไว้ทันและสัญญาว่าจะปิดเป็นความลับชั่วชีวิต เพราะเห็นแก่จิตใจที่บอบบางของน้ำอิง เจ้าพระยาชอบไปหาอาเต็งพ่อของโขงเขคุยกันถูกคอเรื่องข้าวและเรือ ในขณะที่โขงเข้มไม่เคยสนใจและมุ่งแต่ทำธุรกิจ จนอาเต็งรู้ว่าเจ้าพระยาคือลูกของสุกรม เจ้าพระยาถามถึงประวัติของพ่อที่ถูกปิดตาย แต่อาเต็งไม่ยอมเล่าและให้ที่อยู่ของ นิมิต คนสนิทของสุกรม เจ้าพระยาจึงได้รู้ที่มาของพ่อว่าร่ำรวยจากการโกง สองพ่อลูกทะเลาะกันเพราะสุกรมไม่สนใจเรื่องเรือหรือสายน้ำที่ลูกชายรัก สุกรมจะเผาเรือที่เจ้าพระยาต่อทิ้ง แต่ไม่ที่ค้ำเรือหักทับลงกลางตัวสุกรม สุกรมเป็นอัมพาตครึ่งล่าง เมื่อนึกถึงอดีตสุกรมก็ขอพายจากแก้วประยงค์มาพายท่านกบินและเห่เรือบทชมไม้ ซึ่งหมายถึงแก้วประยงค์จนสิ้นลมต่อหน้าเมียและลูก เจ้าพระยาสะเทือนใจมากและรู้ว่าความฝังใจของพ่อคือเรื่องเรือและสายน้ำ
 
พอเรียนจบโขงเข้มขอแต่งงานกับน้ำอิง เจ้าพระยาได้แต่ยินดีกับความรักของทั้งคู่และมุ่งมั่นไปทำข้าวปลอดสารพิษ พลิกฟื้นแผ่นดินและสายน้ำด้วยเกษตรอินทรีย์ แต่โชคร้ายที่สาละวินเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวต้องการเงินจำนวนมากในการรักษา ตัว น้ำอิงหาทางช่วยแต่สาละวินสละโควต้าการได้ยารักษาฟรีให้กับเด็ก สาละวินนั่งสมาธิจนกาอาการทุเลาจึงตัดสินใจออกบวชเป็นพระนักพัฒนา และจำวัดอาศัยอยู่ใกล้กับเจ้าพระยา เจ้าพระยาฟื้นฟูการพึ่งพาตนเองในชุมชนแต่ก็ถูกต่อต้านจากชาวบ้าน มีเพียง เบนซิน และเบญทราย นักวิชาการเกษตรสองพี่น้องที่คอยช่วยเหลือ เจ้าพระยาจัดตั้ง กลุ่มพิทักษ์สิ่งแวดล้อม เพื่อสร้างจิตสำนึกสาธารณะ และตั้งคำถามกับทุกคนว่า ทรัพย์ในดิน สินในน้ำ เราใช้หมดแล้ว มนุษย์ฉกฉวยความอุดมสมบูรณ์ไปจากดิน ตอนนี้ต้องซื้อความสมบูรณ์ใส่ลงไปในดินในน้ำเท่าไหร่จึงจะพอ เจ้าพระยาไปหาอาเต็งบ่อยๆ เพื่อขอคำแนะนำเรื่องข้าว ตรงข้ามกับเส้น ทาง ชีวิตของโขงเข้มที่โลดแล่นในฐานนักธุรกิจหนุ่มไฟแรง จนไม่มีเวลาให้น้ำอิงเจ้าพระยาจึงได้แต่คอยปลอบใจน้ำอิงโขงเข้มมีคู่ค้าคือ สริน ภรรยาเก่าของวิสันธร สรินหลงรักโขงเข้มและได้เห็นรูปเปลือยของน้ำอิงในห้องวิสันธรก็รีบเอามาให้ โขงเข้มดู โขงเข้มโกรธมากและรื้อฟื้นเรื่องเก่ามาถามน้ำอิงอับอายมาก เจ้าพระยาขอให้โขงเข้มหยุดพูดยิ่งทำให้เพื่อนสองคนผิดใจกัน โขงเข้มเครียดมากจนป่วยทำให้ธุรกิจทรุด น้ำอิงคอยเป็นกำลังใจให้ เจ้าพระยแต่มองภาพความรักความผูกพันของโขงเข้มกับน้ำอิงอย่างเจ็บปวด โขงเข้มลงทุนกับนักธุรกิจหลายประเทศเพื่อซื้อที่ดินรอบๆ หมู่บ้านที่เจ้าพระยาทำเกษตรอินทรีย์ สาละวินขอบิณฑบาตที่ดินแต่ก็ไม่เป็นผล ความบาดหมางของเพื่อนรุนแรงขึ้นเมื่อโขงเข้มขอให้น้ำอิงมีลูก น้ำอิงจึงเอ่ยปากขอแลกลูกกับที่ดิน 97 ไร่ของเจ้าพระยา แต่เจ้าพระยาบอกว่าจะมีประโยชน์อะไรเมื่อที่ดินล้อมรอบพันกว่าไร่ที่ อุตส่าห์พลิกฟื้นมาหลายปีถูกขายไปหมดแล้ว โขงเข้มเข้าประชุมเรื่องเศรษฐกิจ 6 ประเทศลุ่มแม่น้ำโขง และเพิ่งมองเห็นหายนะที่มากับความเติบโตอย่างรวดเร็วของเศรษฐกิจ เจ้าพระยาขอคุยกับโขงเข้มเรื่องอนาคตข้าวหอมมะลิไทยที่กำลังจะถูกจีนตีตลาด ด้วยข้าว เชาไทหมี่ ที่แปลว่า เหนือพันธุ์ข้าวไทย ในขณะที่กำลังสับสนโขงเข้มเจอข่าวร้ายว่า แต้ว แม่ชาวนาของตัวเองกำลังจะตาย แต้วเสียดายที่ไม่ได้อยู่เห็นหน้าหลานจึงปลดสร้อยข้อมือรูปเม็ดข้าวให้กับ โขงเข้ม โขงเข้มร้องไห้และขอโทษที่ไม่เคยยอมรับว่าแม่เป็นชาวนา โขงเข้มรีบไปหาเจ้าพระยาเพราะตัดสินใจแล้ว แต่ไม่ทันที่คนร้ายลอบยิงเจ้าพระยา โขงเข้มเอาตัวขวางกระสุนแทน โขงเข้มกำรวงข้าวและวางมือน้ำอิงไว้บนอุ้งมือของเจ้าพระยา พระสาละวินสลดใจกับชะตากรรมของเพื่อน จุดจบของแม่น้ำสามสายจะบรรจบกันอีกครั้งเช่นไร ติดตามได้ในละคร สายน้ำสามชีวิต
 
รายชื่อนักแสดง สายน้ำสามชีวิต
 
ณัฐวุฒิ สกิดใจ รับบท เจ้าพระยา
วรัทยา นิลคูหา รับบท น้ำอิง
ธนา สุทธิกมล รับบท โขงเข้ม
วงศกร ปรมัตถากร รับบท สาละวิน
ศุกลวัฒน์ คณารศ รับบท สุกรม
ธาวิน เยาวพลกุล รับบท อาเต็ง
เขมนิจ จามิกรณ์ รับบท แก้วประยงค์
ไปรยา สวนดอกไม้ รับบท แต้ว
นพพล พิทักษ์โล่พานิช รับบท วิสันธร